近年来，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，只有良好的控制血糖，也就是血糖达标，才能减少或延缓糖尿病并发症的发生。所谓血糖达标除了糖化血红蛋白，还有空腹血糖及餐后血糖都要达标，空腹血糖的目标值是4.4-6.1mmol/L，餐后2小时血糖目标值为4.4-8.0mmol/L，糖化血红蛋白达标值<6.5%。糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施，在上述措施不能使血糖控制达标时应及时采用药物治疗。2型糖尿病的药物治疗多基于其两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。主要分为口服降糖药物及胰岛素治疗，这里重点探讨一下口服降糖药物。

选择口服降糖药的依据

糖尿病的类型，胰岛素抵抗的情况，血糖升高的程度，有无并发症。

口服降糖药的种类

口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类、DPP-VI抑制剂)和非促胰岛素分泌剂(双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂)。磺脲类和格列奈类药物直接刺激胰岛素分泌;DPP-VI抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1增加胰岛素分泌的作用;噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗;双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖的输出;α-糖苷酶抑制剂主要延缓碳水化合物在肠道内的吸收。

1. 磺脲类

作用机制：通过作用于胰岛B细胞表面的受体促进胰岛素释放，其降血糖作用有赖于尚存在相当数量(30%以上)有功能的胰岛B细胞组织，改善胰岛素受体和(或)受体后缺陷，增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性。

适应症：新诊断T2DM非肥胖者、用饮食和运动疗法不能良好控制者;其作用有赖于机体尚保存相当数量(30%以上)有功能的胰岛细胞，对年龄>40岁、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L者效果较好。

禁忌症：1型糖尿病，有严重并发症或晚期细胞功能很差的2型糖尿病，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对磺脲类药物过敏或有严重不良反应者。

不良反应：使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者，与进餐延迟、体力活动增加、药物剂量过大等有关;体重增加;皮肤过敏反应;

种类：

第一代：甲苯磺丁脲(D860)，氯磺丙脲——目前已经不再使用

第二代：★格列本脲——优降糖：不适合60岁以上服用

特点：作用时间长、低血糖发生率高

★格列吡嗪——美吡达

特点：经肾排泄、作用时间短、低血糖较优降糖少、改善血管并发症

★格列喹酮——糖适平

特点：经胆汁排泄、作用时间较长、保护肾脏、可适用于轻度肾功不全

★格列齐特——达美康

特点：经肾排泄、作用时间较长，开改善微血管，有抗凝作用

第三代：格列美脲——亚莫利

此外还有一些缓释剂型：格列吡嗪控释片——瑞易宁和达美康缓释片，其优点就是减少服药次数，持续降血糖避免血糖大起大落，低血糖发生率少。

选药原则：老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类(格列吡嗪、格列喹酮 );病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物(格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特)轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮

服药时间：餐前半小时口服;控释制剂于早餐之前服用，若不吃早餐，则于第一次正餐之前服用

2. 格列奈类

特点：快速作用，快速代谢，有效的控制餐后血糖，使用方式灵活;较适用于2型糖尿病早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者

禁忌症：1型糖尿病和胰岛素缺乏者

不良反应：可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻，有良好的安全性。

种类：瑞格列奈----诺和龙;那格列奈----唐力

用法：餐前或进餐时服药

3. 双胍类

作用机制：通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生;抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，抑制肝葡萄糖输出。改善外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，单独应用不引起低血糖。

适应症：肥胖或超重2型糖尿病的第一线药物;单用磺脲类未达良好控制者可加用双胍类;1型糖尿病在使用胰岛素过程中如血糖波动较大，加用双胍类有利于病情稳定。

禁忌症：肾功能不全(肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2);严重心功能衰竭;肝功能损害或酗酒者;缺氧性疾病;静脉使用造影剂当天;孕妇和哺乳期妇女;慢性胃肠病，慢性营养不良，消瘦者;过敏或严重药物不良反应者。

不良反应：常见有消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻，多发生在服药早期，轻度、短暂、自限，与食物同服可减轻;乳酸性酸中毒——多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意。

服药时间：餐时或餐后服用，以减少胃肠道反应。

4. a -葡萄糖酐酶抑制剂

作用机制：通过竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的a葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收作用，延迟双糖、低聚糖、多糖的葡萄糖吸收，延迟并减低餐后血糖升高。主要降低餐后血糖水平。

适应症：2型糖尿病，尤其适用于以碳水化合物为主要食物成分及餐后血糖明显升高的患者;单用或与其它降糖药合用，尤其适合餐后血糖升高的老年人，可用于糖耐量减低患者;

禁忌症：胃肠功能紊乱者，孕妇、哺乳期妇女和儿童

药物：阿卡波糖(拜糖平、卡博平)

不良反应：胃肠道反应：腹胀、排气、腹泻，偶见转氨酶升高

使用方法：餐时服用，与第一口饭一同嚼碎服用，小剂量起始，减少胃肠道反应

5. 噻唑烷二酮类

作用机制：主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖

适应症：胰岛素抵抗明显者，与磺脲类和双胍类降糖药合用(三联);大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量;与磺脲类降糖药合用;与双胍类降糖药合用;单独应用。

禁忌症：不宜用于1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女和儿童，心衰患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者。

种类：罗格列酮和吡格列酮

不良反应为水肿，转氨酶升高，体重增加，增加心衰风险

使用方法：每日1次或分2次(早、晚各1次) 服用，可于空腹或进餐时服用。

6. 肠促胰素(刚进入医保)

肠促胰岛素是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节，GLP-1(胰高糖素样多肽-1)是最主要的肠促胰岛素，肠促胰岛素通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡，糖尿病动物模型中证实 GLP-1均可增加胰岛细胞数量。2型糖尿病患者肠促胰素效应降低，其中GLP-1水平降低，但作用正常，内源性GLP-1在体内被DPP-4酶降解。

★二肽基肽酶-IV 抑制剂(DPP-IV 抑制剂)

DPP-IV 抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1 在体内的水平。GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上市的DPP-4抑制剂有沙格列汀、维格列汀、西格列汀和利格列汀。DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。

7.SGLT-2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentglucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。(目前未进入医保)

肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最为重要，SGLT-2 起主导作用。SGLT-1 主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。研究发现SGLT-2 发生基因变异，可导致每天140 g?的肾糖排出，而且没有明显的不良反应。

SGLT-2主要在肾脏表达，而SGLT-1部分在肾脏表达，主要表达于肠道。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是说，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。

SGLT-2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响;胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益;且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。SGLT-2抑制剂成为国内外新兴起的一个研究热点。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin (恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净) 以及Tofogliflozin(托格列净)。其中，达格列净已经通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准在中国上市。

口服糖尿病药物联合的策略

1.药物联合：早期联合、充分发挥药物之间的互补机制

2.以糖化血红蛋白作为血糖控制的“金标准”

3.减缓糖尿病的进程：保护b-细胞

4.减少大、小血管病变的危险性

哪些情况不适合用口服降糖药

1型糖尿病

妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病

2型糖尿病在下列情况时

急性并发症时

严重大血管、微血管并发症时

明显肝肾功能损害时

创伤、手术、严重感染时

妊娠期和哺乳期

口服降糖药原发或继发失效

显著消瘦的病人

血糖显著升高时，为保存胰岛细胞功能，短期应用胰岛素，有助于提高以后的口服降糖药疗效

总之，糖尿病是一个进展性的疾病，主要病因为胰岛素抵抗和b-细胞功能缺陷。糖尿病的治疗模式：联合使用降糖药，达到药物的优化互补，对胰岛b细胞功能可能有保护作用，可以改善大小血管的病理改变，延缓病程的进展。

文/内分泌科 王倩